2018年7月11日 纳武利尤单抗opdivo+Yervoy获FDA批准即首个免疫抑制剂组合疗法用于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展微卫星高度不稳定/错配修复缺陷的转移性结直肠癌（MSI-H/dMMR mCRC），本次获批基于CheckMate 142研究。至此，对于MSI-H/dMMR mCRC患者已有帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药，纳武利尤单抗（nivolumab，国内已上市）以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivolumab+Ipilimumab）三种疗法可供选择，三种疗法对比请见文末内容。
CheckMate 142
CheckMate 142研究是一个多中心，开放的临床II期研究。在全球8个国家，28个研究中心招募入组Ipilimumab联合nivolumab治疗队列的患者。该研究入组119例既往接受过系统性的氟尿嘧啶+奥沙利铂或伊立替康治疗的复发性CRC或转移性CRC患者，同时经检测确认患者为dMMR和/MSI-H型。入组患者接受nivolumab 3mg/kg +ipilimumab 1mg/kg，q3w，4个周期治疗后序贯nivolumab 3mg/kg，q2w治疗直至疾病进展、或因不良事件停药、死亡以及患者要求出组或研究结束。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为独立评估委员会评估的ORR和DCR；其他研究终点包括安全性和耐受性、PFS、OS、标志物和疗效的关系。
ChechMate 142 研究设计
入组119例dMMR/MSI-H型mCRC患者接受治疗。大多数（68%）的患者入组年龄<65岁，其中76%的患者既往接受过2线的系统性治疗。69%的患者既往接受过含奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶方案的化疗。BRAF和KRAS突变的患者分别占24%和37%。
疗效
119例患者中，研究者评估的ORR为54.6%（95%CI：45.2-63.8%），CR率为3.4%，PR率为51.3%。大于12周的DCR患者比例为80%（95%CI：71.5-86.6%）。研究者评估的疗效和独立评估委员会评估的疗效一致性为91%。独立评估委员会评估的ORR为49%（95% CI：39.5-58.1%），其中CR的患者4%，PR的患者45%；大于12周的DCR患者比例为79%（95%CI：70.6-85.9%）。无论患者的BRAF，KRAS突变状态，PD-L1表达状态，或是否为lynch综合症，均观察到患者有疗效。其中BRAF突变的患者，ORR和DCR分别为55%和79%。研究者评估的疗效数据总结见下表。
以评估疗效的患者中，78%的患者肿瘤负荷较基线有减少，见下图。患者的疗效持久，至数据截止时，94%的患者仍持续获益，83%的患者疗程持续时间≥6个月。
中位疗效持续时间尚未达到（95%CI：NE）。研究者评估的中位PFS尚未达到，9个月和12个月的PFS率分别为76%（95%CI：67.0-82.7%）和71%（95%CI：61.4-78.7%）。中位OS尚未达到（95%CI：NE）；9个月和12个月的OS率分别为87%（95%CI：80.0-92.2%）和85%（95%CI：77.0-90.2%）。
研究者同时分析了CheckMate142研究中，接受nivolumab治疗的研究队列，这一队列与nivolumab+ipilimumab联合队列的中位随机时间相当，两个队列的PFS和OS对比见下图。
安全性
任意级别的治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为73%，最常见的AE为腹泻（22%），乏力（18%）和瘙痒。3度和4度TRAEs发生率分别为27%和5%。严重TRAEs发生率为23%。因TRAEs导致停药的患者分别为13%和10%。在16例因为AEs停药的患者中，ORR为63%，大于12周DCR为81%，中位疗效持续时间尚未达到，这些患者的疗效数据与总体人群相当。
- 参考文献
[1].Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM,et al.Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer[J]. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779.
